MV. Gerardo Villalobos, MSc.

Médico Veterinario

MV. Gerardo Sanchez MSc.

Médico Veterinario

Prof. Dr. Mauricio De Franceschi

Médico Veterinario

Dr. Pablo Chacana

Investigador

Silvina Pinto

Médico Veterinario

Salud intestinal, ¿nos enfocamos en la causa o en la consecuencia del problema?

Indudablemente, contar con un buen programa para el control de la salud intestinal que garantice tanto el equilibrio del microbioma, el control de patógenos intestinales y la integridad del intestino y sus estructuras es primordial en todo programa a implementar hoy en día. Pero, a esta afirmación cabe hacerle una pregunta; ¿nuestro programa para salud intestinal se enfoca en atender a la causa del problema o a la consecuencia que este produce?, es importante valorar esta pregunta y saber que tan amplio es nuestro programa de salud intestinal.

Primeramente, debemos recordar algunos detalles del sistema digestivo antes de contestar a la pregunta anterior:

El sistema digestivo está expuesto diariamente a sustancias potencialmente nocivas, patógenos y agentes infecciosos diversos que amenazan el equilibrio entre salud y enfermedad. El tracto gastrointestinal, por la función que desempeña y por tener la mayor superficie en contacto con el exterior es una de las regiones que recibe mayor carga antigénica y, para proteger adecuadamente al organismo la mucosa intestinal presenta mecanismos inmunológicos y no inmunológicos, que constituyen la barrera intestinal (Rescigno, 2011). Para garantizar la homeostasis, el intestino desempeña una doble función: una digestiva que permite la absorción de nutrientes, el transporte de agua y electrolitos y la secreción de agua y proteínas a la luz intestinal, y una función de defensa que impide el paso de sustancias potencialmente nocivas hacia el medio interno y que permite el paso selectivo de sustancias que favorecen el desarrollo del sistema inmunitario intestinal y la tolerancia inmunológica (Turner, 2009).

Cuando se alteran los mecanismos de defensa que componen la función de la barrera, se favorece el paso de sustancias de la luz intestinal hacia el medio interno que en condiciones normales serían excluidas, esto, da lugar al desarrollo de respuestas inmunitarias exageradas que, a su vez, pueden amplificar la disfunción de la barrera y perpetuar el proceso inflamatorio hasta transformarse en una Inflamación Crónica Intestinal (Shen, 2006).

Figura 1. Rol del epitelio intestinal en la función de la barrera del intestino.
Image from Salvo-Romero E, Alonso Cotoner C, Pardo-Camacho C, et al. The intestinal barrier function and its involvement in digestive disease. Rev Esp Enferm Dig. 2015;107:686–696.

¿Qué papel desempeña el epitelio intestinal?

El epitelio intestinal cumple un papel primordial en la función de la barrera del intestino. Las uniones entre las células epiteliales mantienen la separación entre el medio externo y el interno y pueden clasificarse de acuerdo con su función: 1) las uniones estrechas permiten un cierre hermético entre las células que forman el epitelio; 2) las uniones adherentes, representan uniones mecánicas resistentes y 3) las uniones comunicantes o uniones “gap “constituyen un tipo de comunicación entre células vecinas. En la mayor parte de los epitelios es posible encontrar todos estos tipos de uniones.

Entonces, el transporte de moléculas desde la luz intestinal al interior se puede llevar a cabo por dos vías a través de la barrera epitelial. Así, las moléculas pueden pasar por la vía transcelular o por la vía paracelular. Por la vía paracelular el movimiento transepitelial se produce por el espacio intercelular entre las células vecinas.

La verdadera importancia de las Uniones Estrechas

El paso de moléculas pequeñas solubles en agua a través del epitelio se realiza a través de las denominadas Uniones estrechas o “Tight Juntions” (por su nombre en inglés), las cuales sellan los espacios entre las células epiteliales. Las uniones estrechas (UE) son las uniones intercelulares más apicales y su función es primordial en el mantenimiento de la barrera y de la polaridad epitelial, limitando la difusión de iones y la translocación de antígenos luminales (microorganismos y sus toxinas). Están conformadas por complejos multiproteicos constituidos por cuatro familias de proteínas transmembrana: ocludina, claudinas, moléculas de adhesión (junctional adhesion molecules, JAM) y tricelulina (Blank y cols., 2011).

  • La ocludina participa en el ensamblaje y desensamblaje de las UE.
  • Las claudinas son el principal factor que determina la función de barrera de las UE, controlando el paso de iones a través del espacio paracelular (Hartsock y cols., 2007).
  • Las JAM están implicadas en la regulación de la permeabilidad intestinal y en la inflamación (Ikenouchi y cols., 2005).
  • La tricelulina se localiza en los contactos intercelulares entre tres células adyacentes, facilitando la estabilidad y la formación de la barrera epitelial, sellando específicamente las láminas de células epiteliales frente el paso de macromoléculas, sin afectar la permeabilidad de iones (Ikenouchi y cols., 2005). -Estas proteínas transmembrana de las UE, están vinculadas a las fibras de actomiosina del citoesqueleto por la ZONULINA, que desempeña un papel fundamental en la modulación de la permeabilidad celular, así como en la transmisión de señales desde las uniones intercelulares para la regulación de procesos celulares como renovación y regeneración de células endoteliales (Umeda y cols., 2006).
Figura 2. Conformación de las uniones estrechas y sus funciones. Uniones intercelulares.
Imagen adaptada del libro Anatomía y Fisiología de Open Stax.

¿Y que tiene que ver la Zonulina en todo esto?

La zonulina está implicada en muchas enfermedades inflamatorias intestinales crónicas.

Muchos patógenos intestinales han desarrollado estrategias para interferir con las uniones intercelulares, aumentan la permeabilidad epitelial y así pueden atravesar la barrera epitelial (Sousa y cols., 2005). No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce la alteración de las uniones estrechas, pero se conoce que el único regulador fisiológico de las UE descrito hasta el momento es la zonulina. (Fasano, 2011).

Los estímulos ambientales provocan un desequilibrio en el microbioma desencadenando la liberación no controlada de zonulina, lo cual causa una disfuncionalidad en la barrera intestinal, como consecuencia, un descontrol en el tráfico de antígenos que desencadena una respuesta inmune innata exagerada en la lámina propia intestinal. Si esta situación continua, se produce una respuesta inmune adaptativa que provoca la producción de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IFN-ɣ y TNF-α, que provocan una mayor apertura de la vía paracelular al paso de antígenos, creando un círculo vicioso, que conduce a la rotura de la barrera intestinal y al inicio de la inflamación crónica intestinal (Fasano, 2011).

Figura 3. Estímulos ambientales provocan u desequilibrio en el micriobioma.

Ahora compliquemos el asunto y sumemos el estrés oxidativo

Toda violación a la barrera por parte de un agente patógeno va a desencadenar una respuesta de defensa por parte del sistema inmune intestinal y abanderado en primera instancia por las células centinelas, y especialmente por macrófagos. Como resultado de su actividad y como mecanismo antimicrobiano de defensa, en la mitocondria de estas células se van a liberar especies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales libres. Mientras mayor sea la transgresión a la barrera, mayor será la respuesta de las células centinelas en la defensa y mayor será la cantidad de ROS producido en dicha organela, por ello, la respuesta inmune de los macrófagos del sistema GALT es también uno de los principales actores en la generación de un estado de estrés oxidativo frente a infecciones entéricas severas (Escaffit y cols.,2005). 

La inflamación y el estrés oxidativo están fuertemente relacionados y de hecho constituyen un círculo vicioso. El estrés oxidativo puede amplificar las vías de señalización de la inflamación y las células inflamatorias producen mayores niveles de superóxido (Salsman 2010). Adicionalmente, el TNF-α promueve una producción aumentada de ROS, a través de la activación de la NADPH oxidasa (Caricilli y cols., 2014).

En tal sentido, las especies reactivas de oxigeno circulantes se unen a macromoléculas como ADN, lípidos y proteínas del organismo para buscar estabilizarse.  Si se unen al ADN pueden degenerar en crecimientos celulares anormales, tumores y cáncer, si se unen a macromoléculas lipídicas como fosfolípidos de membranas celulares pueden originar mal función de membranas celulares, apoptosis temprana de células epiteliales y endoteliales afectando la regeneración y renovación de células dañadas. Por último, si los ROS se unen a macromoléculas proteicas como las uniones estrechas o Tight Juntión se afectaría el mecanismo de la función barrera ejercido por estas, viéndose afectada la homeostasis y la permeabilidad intestinal con las graves consecuencias que ya conocemos.

Para finalizar, contener y reparar el daño de los elementos que conforman la barrera intestinal como son las uniones UE o “Tight Juntion” es primordial y debe formar parte de las estrategias a considerar para desarrollar un buen programa de salud intestinal, por lo que, dando respuesta a la pregunta inicial de este artículo, dentro de un buen programa de salud Intestinal se debe considerar no solo atender a la causa del problema o infección (coccidias, bacterias, hongos, micotoxinas, etc), sino también atender  a la consecuencia del problema,  como lo es el estrés oxidativo intestinal desencadenado por la acción de agentes enteropatógenos.


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